Náttúrulegt curcuminer aðal curcuminoid efnasambandið sem unnið er úr rhizomes túrmerik og hefur verið í brennidepli í vísindarannsóknum í áratugi. Það hefur gríðarlega notkunarmöguleika á sviði fæðubótarefna, lyfja og hagnýtra matvæla. Hins vegar takmarkar djúpstæð og viðvarandi áskorun verulega hagnýtingu þess: afar léleg leysni þess í vatni. Þessi eðlislæga vatnsfælni er undirrótin fyrir óeðlilega lágu aðgengi þess til inntöku. Þetta er mikilvæg hindrun á milli verkunar þess sem sýnt hefur verið in vitro og oft vonbrigða niðurstöður sem sáust í klínískum rannsóknum á mönnum. Svo, hvernig á að gera curcumin vatn-leysanlegt?
Af hverju er curcumin svo illa leysanlegt í vatni?
Vatnsfæln náttúra / Planar Conjugated Structure
Í sameindahjarta þess er curcumin fitusækin (fitu-elskandi) og vatnsfælin (vatns-hrædd) sameind. Uppbygging þess samanstendur af tveimur arómatískum fenólhringjum sem tengdir eru með sjö -kolefnistengi sem inniheldur -diketónhópa. Þessi uppbygging skapar stórt, flatt og mjög samtengt kerfi. Í vatnslausnum mynda vatnssameindir kraftmikið net vetnistengja. Að kynna vatnsfælin sameind eins og curcumin truflar þetta net. Til að lágmarka þessa varmafræðilega óhagstæða truflun, hafa vatnssameindir tilhneigingu til að útiloka náttúrulega curcumin, og neyða sameindirnar til að tengjast hver öðrum frekar en við vatnskennda leysirinn. Þetta er aðal drifkrafturinn á bak við úrkomu þess úr lausn. Orkan sem þarf til að rjúfa sterk vetnistengi vatns til að taka á móti ó-skautuðu curcumin sameindinni er einfaldlega of mikil, sem gerir sjálfsprottinn upplausn að óframkvæmanlegu ferli.
Tautomerism og óstöðugleiki
Curcumin sýnir ketó-enól tautomerism. Í lífrænum leysum og föstu formi er stöðugra enólformið ríkjandi. Hins vegar, í vatnskenndu umhverfi, getur jafnvægið færst í átt að ketóforminu. -diketónhlutinn í ketóforminu er mjög viðkvæmur fyrir vatnsrofsniðurbroti, sérstaklega við hlutlaust til basískt pH-gildi. Þessi óstöðugleiki þýðir að jafnvel þótt lítið magn af náttúrulegu curcumini myndi leysast upp í augnablik, myndi það brotna hratt niður í skammvinn efni eins og feruloylmethane og ferulic acid, sem skortir fullan líffræðilegan prófíl móðurefnasambandsins. Ennfremur er curcumin viðkvæmt fyrir ljósniðurbroti þegar það verður fyrir ljósi, sem bætir enn einu flóknu lagi við meðhöndlun þess og mótun.
Söfnun / Klasamyndun
Sameindavirknilíkingar og litrófsrannsóknir hafa leitt í ljós að curcumin fellur ekki bara út sem kristallað fast efni í vatni. Þess í stað myndar það leysanlegt efni eða klasa. Í styrk eins og nokkrum míkrómólum, tengja curcumin sameindir sjálfar-með π-π stöflun á arómatískum hringjum sínum og vatnsfælnum víxlverkunum. Þessar einingar geta verið allt frá dimerum og trimerum til stærri nanó-samsetninga. Þetta samloðun fyrirbæri dregur enn frekar úr augljósri leysni einstakra curcumin einliða og getur hugsanlega breytt líffræðilegri virkni þess. Samanlagt form getur haft mismunandi efnahvarfsemi og frumuupptökuaðferðir samanborið við einsameindaformið, oft til skaða.
Hröð umbrot / lítið aðgengi
Þó að það sé ekki bein orsök óleysni, eru lyfjahvarfafræðileg örlög curcumin bein afleiðing þess. Eftir inntöku mun litla hluti curcumins sem dreift er standa frammi fyrir hröðum og víðtækum umbrotum í lifur (fasa II umbrot) með samtengingu með glúkúróníðtengingu og súlferingu. Sérhvert curcumin sem sleppur við umbrot í lifur er háð lækkun í þörmum og frekari niðurbroti. Niðurstaðan er sú að aðeins snefilmagn af frjálsu, virku curcumini nær alltaf til blóðrásarinnar og markvefsins. Rannsóknir á mönnum hafa stöðugt sýnt mjög lágt plasmaþéttni, jafnvel eftir gjöf mjög stóra skammta (td 8-12 grömm á dag). Þetta lélega aðgengi gerir það að verkum að efnileg in vitro virkni náttúrulegs curcumins er að mestu óviðkomandi in vivo án árangursríkra mótunaraðferða. Þess vegna snýst árangursrík "vatnsleysanleg curcumin" samsetning ekki bara um að búa til tæra gula lausn. Það verður að ná margþættu markmiði: (a) líkamlega eða efnafræðilega koma í veg fyrir sameindasamloðun, (b) auka stöðugleika þess gegn vatnsrofs- og ljósgreiningarniðurbroti í vatnskenndu umhverfi, (c) gera kleift að dreifa jafnt og stöðugt við lyfjafræðilega eða næringarfræðilega viðeigandi styrk, og (d) að lokum, auka efnaskiptavirkni þess gegn forvirkni þess og lækningum með því að vernda efnaskiptavirkni þess gegn forvirkni þess og lækningum. frásog.
Hvernig á að gera curcumin vatnsleysanlegt?
Vísinda- og iðnaðarsamfélögin hafa þróað háþróað vopnabúr af aðferðum til að sigrast á eðlislægum takmörkunum náttúrulegs curcumins. Þessar aðferðir má í stórum dráttum flokka í eðlisfræðilega, efnafræðilega og kolloidal hjúpunaraðferðir.
Coloidal og Nano-Encapsulation aðferðir
Þetta er afkastamesti og árangursríkasti flokkur aðferða, sem felur í sér að búa til nanó-stærð burðarefni sem hylur vatnsfælna curcuminið í verndandi, vatns-samhæfðri skel.
Fitukorn
Liposomes eru kúlulaga blöðrur sem samanstanda af einu eða fleiri fosfólípíð tvílögum, sem líkja eftir líffræðilegum himnum. Vatnsfælna halasvæði tvílagsins veitir kjörið umhverfi til að hýsa curcumin sameindir, sem verndar þær fyrir vatnskenndu ytra umhverfi.
• Vélbúnaður:
Curcumin er fléttað inn í lípíð tvílagsins. Ytri vatnssæknir höfuðhópar fosfólípíða hafa góð samskipti við vatn, sem gerir kleift að dreifa öllu lípósóminu-með curcumin hleðslu þess- í vatnslausnir.
• Kostir:
Lífsamhæft, niðurbrjótanlegt og getur aukið frumuupptöku með samruna við frumuhimnur. Þeir geta verið framleiddir í iðnaðar mælikvarða.
• Áskoranir:
Getur verið viðkvæmt fyrir oxun og líkamlegum óstöðugleika (samsöfnun, samruni) með tímanum nema það sé rétt stöðugt.
01
Fjölliða nanóagnir
Þessi aðferð felur í sér notkun lífbrjótanlegra og lífsamhæfðra fjölliða til að mynda nanó-stærð fylki þar sem náttúrulegt curcumin er innilokað.
• Vélbúnaður:
Fjölliður eins og pólý(mjólkur-kó-glýkólsýra) (PLGA), kítósan eða albúmín eru notaðar. Í aðferðum eins og nanóútfellingu eða fleyti-uppgufun leysis er curcumin hjúpað í fjölliðakjarnanum. Fjölliðaskelin virkar sem verndandi hindrun og hægt er að breyta yfirborði hennar með vatnssæknum hópum (eins og pólýetýlen glýkól - PEG) til að auka vatnsdreifanleika og „leynd“ eiginleika í blóðrásinni.
• Kostir:
Býður upp á framúrskarandi vörn gegn niðurbroti, gerir ráð fyrir stýrðri losunarhreyfingu og mikilli hleðslugetu.
• Áskoranir:
Nýmyndunarferlið getur falið í sér lífræn leysiefni sem þarf að fjarlægja vandlega og framleiðslukostnaður getur verið hár.
02
Micelles
Míselur eru sjálf-samsettar sameiningar amfífílskra sameinda (yfirborðsvirkra efna eða blokksamfjölliða) í vatni. Yfir mikilvægum styrk (Critical Micelle Concentration, CMC) raða þessar sameindir sér sjálfkrafa í kúlulaga uppbyggingu með vatnsfælin kjarna og vatnssækna kórónu.
• Vélbúnaður:
Curcumin, sem er vatnsfælin, leysist upp í kjarna mísellunnar. Ytra skelin, gerð úr vatnssæknum fjölliðakeðjum eins og PEG eða Pluronics (tríblokka samfjölliður), tryggir að allt flókið sé vatnsdreifanlegt og stöðugt.
• Kostir:
Einfaldur undirbúningur, mjög lítil (oft 10-100 nm) og mjög áhrifarík til að auka sýnilega vatnsleysni um nokkrar stærðargráður.
• Áskoranir:
Stöðugleiki micellanna er háður styrkleika (sem er eftir fyrir ofan CMC) og þeir geta sundrast við mikla þynningu í meltingarvegi eða blóðrás.
03
Nanófleyti
Nanófleyti eru varmafræðilega stöðugar, ísótrópískar dreifingar af tveimur óblandanlegum vökvum (olíu og vatni) sem eru stöðugar með ýruefni, með dropastærð venjulega á milli 20-200 nm.
• Vélbúnaður:
Náttúrulegt curcumin er fyrst leyst upp í viðeigandi -matarolíu eða lyfjafræðilegri-olíu (td þríglýseríð með miðlungs-keðju, sesamolíu). Þessum olíufasa er síðan blandað saman við vatnsfasa sem inniheldur ýruefni (td lesitín, Tween 80) og hann settur í mikla-orkujafnhæfingu (td háþrýstingsjafnhæfni eða úthljóð) til að búa til örsmáa olíudropa. Fleytiefnin umlykja olíudropana og koma í veg fyrir að þeir renni saman.
• Kostir:
Auðvelt framleiðsla, mikil skilvirkni í hjúpun og möguleiki á stór-framleiðslu. Þau eru mikið notuð í matvæla- og drykkjarvígslum.
• Áskoranir:
Löng-líkamlegur stöðugleiki (þroska í Ostwald) getur verið vandamál ef hann er ekki settur rétt fram.
04
Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) og Nanostructured Lipid Carriers (NLCs)
Þetta eru undirmíkróna kolloidal burðarefni þar sem fast lípíðfylki við stofu- og líkamshita kemur í stað fljótandi olíu nanófleyti.
• Verkunarháttur: Curcumin er leyst upp eða dreift í bráðnu lípíði. Þessi bræðsla er síðan einsleit með heitri vatnskenndri yfirborðsvirkri lausn til að mynda nanófleyti, sem við kælingu storknar í fastar agnir. SLNs nota fullkomið kristallað lípíð, en NLCs nota blöndu af föstu og fljótandi lípíðum til að búa til ófullkomnari kristalbyggingu sem getur tekið á móti meiri lyfjaálagi og komið í veg fyrir brottrekstur.
• Kostir:
Býður upp á betri stöðugleika samanborið við lípósóm og nanófleyti, veitir stýrða losun og eru lífsamrýmanlegir.
• Áskoranir:
Möguleiki á brottrekstri lyfja við geymslu vegna fitukristöllunar og tiltölulega minni hleðslugetu.
Complexation and Molecular Inclusion
Þessi nálgun byggir á beinu-sameindastigi milli náttúrulegs curcumins og annarrar sameindar sem hefur vatnsfælin hola og vatnssækið ytra byrði.
Cyclodextrin Complexation
Cyclodextrins (CD) eru hringlaga fásykrur með styttri keilubyggingu, með vatnsfælnu innra holi og vatnssæknu ytra yfirborði.
• Vélbúnaður:
Vatnsfælin curcumin sameindin er að hluta eða öllu leyti hjúpuð í vatnsfælna holi sýklódextrínsins (td -sýklódextrín, HP- -sýklódextrín). Þessu aðlögunarfléttu er haldið saman af vatnsfælnum samskiptum. Þegar hún hefur verið tekin með er curcumin sameindin „grímuð“ frá vatnsumhverfinu og ytra byrði samstæðunnar er vatns-leysanlegt.
• Kostir:
Vel-rótgróin, örugg og stigstærð tækni. Það getur aukið verulega bæði vatns-dreifanlegt curcumin og stöðugleika.
• Áskoranir:
Hleðslugetan er takmörkuð af 1:1 eða 2:1 (gestgjafi: gestur) stoichiometric sem venjulega sést.
Fosfólípíðflétta (Phytosomes®)
Þetta er sérstök tækni þar sem náttúrulegt curcumin er samsett með fosfólípíðum, fyrst og fremst fosfatidýlkólíni.
• Vélbúnaður:
Ólíkt lípósómum, þar sem lyfið er innilokað, í phytosome, myndar náttúrulega curcumin sameindin vetnis-tengda flókið við skautaðan höfuð fosfólípíðsins. Fléttan sem myndast er lípíð-samhæf en þegar hún er dreift í vatni myndar hún mícellu-líkar byggingar sem dreifast.
• Kostir:
Sýnt hefur verið fram á að bæta frásog verulega, líklega vegna aukinnar gegndræpis og samþættingar í chylomicrons fyrir sogæðafrásog, sem framhjá fyrstu-efnaskiptum að einhverju leyti.
• Áskoranir:
Hugtakið "Phytosome" er einkaleyfisskyld tækni og almennar útgáfur verða að tryggja rétta flókið.
Efnafræðileg breyting
Þessi aðferð felur í sér að breyta sjálfri curcumin sameindinni beint til að kynna vatns-leysandi virka hópa.
Vélbúnaður:
Vísindamenn hafa búið til ýmsar curcumin hliðstæður og afleiður. Algengar breytingar eru:
• Jónískar afleiður:
Að búa til sölt með því að tengja jónahópa. Til dæmis er hægt að tengja curcumin við amínósýrur til að mynda ester- eða amíðtengi, sem síðan er hægt að breyta í vatns-leysanleg sölt (td hýdróklóríð).
• Glýkósýlering:
Að tengja sykursameindir (td glúkósa, galaktósa) við fenólhýdroxýlhópa curcumins til að auka vatnssækni.
• PEGýlering:
Tengir pólýetýlen glýkól (PEG) keðjur samgilt við curcumin.
Kostir:
Getur búið til raunverulega sameindauppleyst form af náttúrulegu curcumini með hugsanlega miklum stöðugleika.
Áskoranir:
Þetta er flókið tilbúið ferli sem vekur spurningar um reglur. Líffræðileg virkni nýju afleiðunnar verður að vera rækilega staðfest, þar sem breytingin getur breytt eða jafnvel afnumið innfædda lyfjafræðilega virkni curcumins.
Kornastærðarminnkun
Þetta er líkamlegri nálgun sem eykur yfirborðsflatarmál-til-rúmmálshlutfalls curcumin agna og eykur þar með upplausnarhvarfafræði þeirra og sýnilega leysni.
Nanódreifingar
Nanosuspension er kvoðadreifing hreinna lyfjaagna sem eru stöðugar af yfirborðsvirkum efnum.
• Vélbúnaður:
Náttúrulegt curcumin er minnkað í nanó-kristalla (venjulega 100-800 nm) með aðferðum ofan-niður eins og blautmölun eða háþrýstings einsleitni. Yfirborðsvirku efnin sem bætt er við (td Poloxamer 188, Tween 80) koma í veg fyrir að nanóagnirnar safnist saman með því að veita steríska eða rafstöðueiginleika.
• Kostir:
Mikil lyfjahleðsla (100% hreint lyf í kjarna), forðast notkun flókinna fylkisefna og aukið yfirborðsflatarmál leiðir til hraðari upplausnarhraða.
• Áskoranir:
Möguleiki á Ostwald-þroska (stærri agnir vaxa á kostnað smærri) og líkamlegan óstöðugleika ef ekki er rétt stöðugt.
Niðurstaða
Vatnsleysanlegt curcumin er mikilvæg vara. Frá einfaldri efnaafleiðingu til háþróaðrar nanó-hjúpunartækni, vopnabúr aðferða sem til eru í dag er bæði fjölbreytt og öflugt. Hver aðferð-hvort sem það er samsetning með sýklódextrínum, hjúpun í lípósóm eða PLGA nanóögnum, dreifingu með föstu dreifiefnum eða fleyti í SEDDS- býður upp á einstaka kosti sem eru sérsniðin að sérstökum notkunarmöguleikum, hvort sem um er að ræða tæran virkan drykk, fæðubótarefni sem er mikið af-mataræði eða lyfi með háum fæðu Virkni hvers kyns háþróaðrar sendingarkerfis er í grundvallaratriðum háð gæðum og samkvæmni upphafsefnisins. Guanjie Biotech er magn curcumin birgir, sem gegnir mikilvægu hlutverki í þessu vistkerfi. Við bjóðum upp á{10}}vatnsleysanlegt curcumin. Velkomið að spyrjast fyrir hjá okkur náttúrulegt curcumin áinfo@gybiotech.com.
Heimildir:
[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA og Aggarwal, BB (2007). Aðgengi curcumins: vandamál og loforð. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.
[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & Frautschy, SA (2008). Curcumin uppbygging-virkni, aðgengi og verkun í líkönum um taugabólgu og Alzheimerssjúkdóm. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.
[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G. og McClements, DJ (2017). Eðlis- og efnafræðilegur stöðugleiki curcumins í vatnslausnum og fleyti: Áhrif pH, hitastigs og sameindaumhverfis. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *65*(8), 1525–1532.
[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D., & Zhai, G. (2016). Aðgengi curcumins til inntöku: vandamál og framfarir. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.
[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP og Mukherjee, PK (2007). Curcumin-fosfólípíðsamstæða: Undirbúningur, meðferðarmat og lyfjahvarfarannsókn hjá rottum. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.
[6] McClements, DJ (2015). Næringarefnaafhendingarkerfi á nanóskala fyrir matvælanotkun: Bætir lífvirkan dreifileika, stöðugleika og aðgengi. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.
[7] Mohanty, C. og Sahoo, SK (2010). In vitro stöðugleiki og in vivo lyfjahvörf curcumins framleidd sem vatnskennd nanóagnablöndu. Lífefni, *31*(25), 6597–6611.
[8] Pan, K., Zhong, Q. og Baek, SJ (2013). Aukinn dreifileiki og lífvirkni curcumins með því að hjúpa í kasein nanóhylki. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *61*(25), 6036–6043.
·
